Placeboeffekten og dens paradokser

af Jean-Jacques Aulas, oversat af Harald Fastrup

Indledning

Chefredaktøren af vort tidsskrift [ Science et pseudo-sciences] har plaget mig i næsten to år for at få mig til at offentliggøre forhandlingerne på den konference, som jeg ledede i maj 2000 ved generalforsamlingen i AFIS angående “Illusionens terapeutiske kraft”. Jeg mener at have handlet rigtigt ved ikke at give efter for hans venlige pression, idet nye fremkomster af arbejder og undersøgelser vedrørende emnet giver mig lejlighed til at gøre status over det besværlige emne.

For begyndere i erkendelseslære kunne fænomenet placebo sammenlignes med et fantom, der skjuler sig i det øjeblik, man forsøger at iagttage det. Dramatisk paradoks, som man ville anbringe i det metafysiske område og ikke i det videnskabelige, dersom man anvendte det Popperske falskhedskriterium. Og dog er det sandt: når man bruger veldefinerede metoder til at studere det, synes dets værdiområde at indsnævres til det bare ingenting (se boksen: “Polemik angående placebo-effekten”).

Infoboks 1
Placebo i medicinens historie
I 1779 udkom i Frankrig Franz Anton Mesmer´s bog: ” Memoire sur la decouverte du magnetisme animal “. Denne østrigske læge, der virkede i Paris fra 1774, havde en kolossal tilstrømning af patienter, der ville kureres ved en ny metode, som han havde udtænkt. D. 5. maj 1784 nedsatte Louis XVI en kommission, der havde til opgave at undersøge mirakeldoktorens påstande videnskabeligt. Benjamin Franklin og Antoine Lavoisier, der var medlemmer af kommissionen, benyttede ved denne lejlighed uden patienternes vidende et “placebo af magnetiseret træ”. Rapportens konklusion: “Efter at have påvist, at forestillingen om magnetisme (som ikke findes i forsøget) kan fremkalde kramper, og at magnetisme uden forestilling om m., intet fremkalder, kan vi konkludere, at der ikke findes noget bevis for en magnetisk dyrisk vædske.”

I England hærgede Elisha Perkins’s metode (han var amerikansk læge fra Plainsfield, der døde i 1779 af gul feber, mod hvilken hans behandling intet kunne stille op). Det drejede sig om brug af metalstave: en af kobber og en af jern, der var forbundet i den ene ende og som hævdedes at have smertestillende virkning, når de berørte det syge sted. Disse stave havde en sådan effekt, at der blev dannet et Perkins Institut i London, som kendte læger henviste deres patienter til.

Haygard (1740-1827) behandlede fem patienter med imitationer af træ. Fire af dem fik det meget bedre. I anden udgave af sin bog, udgivet i 1801, skrev han: “Hos dem, der fik en udførlig medicinsk forklaring, kunne der iagttages “en kraftig og forunderlig indvirkning af følelser på kroppens tilstand og besværligheder. Dette negliceres ofte i behandlingen af de syge….”

I 1834 forsøgte Armand Trousseau at danne sig en ide om den homøopatiske “medicins” terapeutiske virkning. Han foreskrev patienter, der var indlagt på Hotel-Dieu i Paris, hvor han var ansat, piller af stivelse eller af brødkrummer og konstaterede, at nogle patienter fik det bedre af denne neutrale behandling. Dette fik ham til at skrive: “Fra denne første fase kan det konkluderes, at neutrale stoffer, der bliver givet homøopatisk, d.v.s. ledsaget af en forklaring, der fremkalder positive forventninger hos patienten, har lige så udtalte virkninger som det kraftigste homøopatiske medikament”. 

– – –
Man kan læse mere om dette i Jean-Jacques Aulas’s bog: “Les medecins douces. Des illlusions qui guerissent . Odile Jacob, Paris 1993. 301 s.

Såvidt jeg kan se, findes der ikke bedre definition end Pierre Pichot’s, der er formuleret i 1961: “Placebo-effekten er, (i det øjeblik man ordinerer et aktivt medikament), forskellen mellem den iagttagne effekt og den, der må tilskrives medikamentets farmakologiske effekt”. ¹⁾ Hvis man udvider definitionen til enhver terapeutisk metode, kan den udtrykkes i denne ligning:

Placebo-effekt ^* = samlet terapeutisk effekt ^** – specifik effekt ^***
* Uspecifik effekt ** Klinisk målelig effekt *** Farmakodynamisk effekt, f. eks. af et medikament.

Denne simple ligning, der viser den kliniske farmakologs absolutte mangel på evne (han studerer effekten af medikamenter på mennesker og ikke på rotter eller mus) til i de fleste tilfælde at måle den farmakologiske effekt uden at bruge masser af placebo, er efter min bedste overbevisning sand. Den tillader oven i købet at præcisere de metodologiske grænser for dens værdiområde Man kan ikke bedømme placeboeffekten af et autentisk placebo (vi må her præcisere, at placebo-effekten ikke er absolut identisk med effekten af ét placebo: For effekten af et placebo indbefatter ikke alene placeboeffekten, d.v.s. den psykologiske effekt, men også det naturlige forløb af sygdommen, der studeres, og det vil oftest sige et forløb i spontan bedring.). Denne begrænsning fortjener nogle forklaringer: For at kunne måle effekten af et placebo er det nødvendigt at kunne verificere et ægte behandlingsplacebo. Mens det ofte er let at fremstille et medikament-placebo (for eksempel en tablet af samme form, farve og smag som den aktive tablet, men uden farmakologisk effekt), vil man let kunne forstå, at det ideelle placebo er et homøopatisk medikament, eftersom det efter den niende hahnemannn´ske fortynding (9 CH) ikke længere vil være muligt at påvise tilstedeværelsen af det aktive stof. På den anden side er det ofte meget vanskeligt, for ikke at sige umuligt, at realisere et behandlingsplacebo, som ikke indbefatter et medikament (akupunktur, massage, varmekure, psykoanalytiske psykoterapier etc.) Dette passer med Daniel Schwartz’s pudsige paradoks: Hvordan fremstiller man et senneps-placebo? Det vil sige et stof, som har samme farve, konsistens og smag som sennep uden at være det? ²⁾

Lad os tage et eksempel: For at studere den særlige blodtrykssænkende virkning af et medikament, må man tage en population af hypertonikere sammensat så ensartet som muligt (med hensyn til køn, alder, sygdomsvarighed, forudgående sygdomsforløb, samme risikogruppe m.h.t. risiko for blodpropper etc.og adskille den i to grupper ved lodtrækning: Den ene gruppe får det medikament, der skal testes dobbelt-blindet: (D.v.s. hverken læge eller patient ved, hvad der gives, for i tilfælde af hypertension kan mange psykologiske faktorer indvirke på blodtrykket). Målingen af det arterielle blodtryk kan give et mål for effekten af det pågældende medikament (placeboeffekt + naturligt forløb) hos den gruppe, der får det. Forskellen mellem den samlede terapeutiske effekt og et placebos svarer til den farmakodynamiske (eller specifikke) effekt af det testede medikament.

Uden at gå for meget i detaljer kan placeboeffekten påvirkes af mange faktorer. Før man overvejer disse, må man gøre sig klart, at vor sparsomme viden om disse stammer fra kliniske studier, der ikke er klassificeret som sikre, men blot som sandsynlige. Ligegyldigt hvad den iagttagne faktor er, kan den kun øge eller formindske muligheden af en placeboeffekt, der altid er uforudsigelig hos en given patient. Desuden må man tage i betragtning, at størstedelen af realiserede studier over placebo-effekten er foretaget over smerter, og strengt taget er det ikke indlysende, at man kan ekstrapolere de opnåede resultater til smerter af anden årsag.

Placebo: Hvorfra stammer udtrykket?

Udtrykket placebo – første person ental fremtid af verbet “placere” (jeg behager) betyder altså: ” Jeg vil behage “. Iflg. The Oxford new english dictionary anvendtes denne betegnelse for første gang i slutningen af det XIII århundrede i den romersk-katolske kirkes liturgi ved aftensangen for de døde: Det er det første ord i 9. vers af 114. salme: “Placebo Domine in regione vivorum…” (Jeg vil behage Herren i de levendes verden). Hurtigt kom ordet til at betegne disse aftensange i det hele taget; man sagde nu: “synge en placebo” eller: “gå til placebo”.

I det XIV århundrede fik ordet en anden betydning i en lokal dialekt, hvor det brugtes i betydningen rosende, pralende, spytslikkeri og findes senere (XV århundrede) i bønnen for de døde (Frédérique Godefroy: Dictionnaire de l’ancienne langue francaise et de tous ses dialectes du XI au XV siècle. F. Vieweg, Paris, 1888, bind 6. s.182).

I den medicinske betydning dukker ordet første gang op i England, i anden udgave af Motherby’s New Medical Dictionary (1785), hvor det defineres som “en banal metode eller et lægemiddel”. I 1803 giver J. Fox følgende definition i New Medical Dictionary: “Placebo, jeg vil behage; en beskrivelse af ethvert lægemiddel, der ordineres mere for at behage patienten end for at hjælpe denne.

I Frankrig ignorerer alle de store medicinske og leksikalske værker i det XIX århundrede – fra Le Dictionnaire des sciences medicales (Panckoucke ) i 60 bind (1812 – 1822) til Le Dictionnaire encyclopédique des sciences médicales d’Amédée Dechambre i 100 bind (1864 – 1889), for ikke at nævne de 21 udgaver af Emine Littré´s leksikon – alle uden undtagelse nævner ikke ordet. I 1952 kan man stadig ikke finde definitionen af ordet i Antoine Porot´s første udgave af Manuel alphabétique de psychiatrie clinique, thérapeutique et médicolégale . I Dictionnaire historique de la langue francaise anfører Alain Rey den moderne brug af ordet i 1954 angående behandling af mavesår. Man finder dog stadig ingen leksikografisk definition af ordet i den nuværende betydning før 1958 i 17. udgave af Le Dictionnaire des termes techniques de médecine (M. Garnier og V. Delamare ). Dette illustrerer den ringe interesse, som det franske medicinske akademi har vist fænomenet.

Infoboks 2
En meget sigende anekdote
Stewart Wolf, en meget kendt amerikansk læge, var lidenskabelig forsker, og som alle forskere var han ofte et bytte for tvivlens dæmon. Han fortæller denne anekdote, der er bragt i et farmakologisk tidsskrift ^* : I mange år behandlede han en patient med kronisk astma, der led af næsten konstante kriser i de sidste 17 år. Wolf ordinerede et nyt medikament, der havde ry for at være særligt effektivt overfor denne lidelse. Patienten blev behandlet med det og fik det meget bedre. Da Wolf fik mistanke om, at bedringen var psykisk betinget, bestilte han et placebo hos laboratoriet og gav patienten dette uden dennes vidende. Patienten fik det straks meget dårligere. Wolf gentog eksperimentet flere gange: hver gang patienten fik medikamentet, fik han det bedre, og blev straks dårligere, når han fik placebo. Kan man tænke sig bedre demonstration af et medikaments effekt? Imidlertid fik Wolf senere af laboratoriet at vide, at hans patient lige fra starten kun havde fået placebo! De alt for optimistiske rapporter, som laboratoriet havde modtaget fra lægerne, havde forledt dette til kun at at levere placebo, hver gang lægerne havde bestilt en ny portion.

* Wolf, Stewart: The pharmacology of Placebo. Pharmacologic Rev. 1959 11, 689-704.

Faktorer, der påvirker placebo-effekten

Siden Haas udgav sin vigtigste artikel i 1959 ³⁾ , der gav en oversigt over et antal kontrollerede kliniske forsøg, hvori han opgjorde et gennemsnitstal af placebo-effekter til 30% (med betydelige variationer, eftersom placebo-effekten i de omhandlede studier varierede fra 46% til 73% i studier over simpel hovedpine, fra 20% til 58% i migrænestudier, fra 3% til 60% i studier over forhøjet blodtryk, fra 14% til 84% i gigtstudier og fra 20% til 60% i studier over fordøjelsesbesvær), er alle forfattere enige om, at et middeltal på 30% ikke siger ret meget. For eksempel er placebo-effekten nul i studier over blodforgiftning og kan nå helt op på 80% i studier over sår på tolvfingertarmen. I et meget intelligent og velunderbygget eksperimentelt arbejde viser Howard M. Spiro overbevisende, at mens placebo-effekten kun er lidet fremtrædende i studier over organiske lidelser, kan den være meget betydelig, når det drejer sig om de lidelser, der ledsager disse. ⁴⁾ I al almindelighed er placebo-effekten desto mere udtalt, jo mere lidelsen er “psychosomatisk”, “psychofunktionel”, svarende mere til en eksistentiel sygdom eller stress end til en behørigt dokumenteret organisk forstyrrelse.

Det påstås ofte, at placebo efterligner et medikaments virkninger (positive eller negative) med mindre intensitet. Det er stort set sandt, hvis der refereres til den samlede mængde af disponible data fra kontrollerede kliniske forsøg. Men det er ikke absurd at tro, at den situation, som en frivillig forsøgsperson befinder sig i, i visse tilfælde kan formindske muligheden af en placebovirkning (eller forøge den i andre tilfælde). For at illustrere dette: Nogle politielever, der stod overfor at skulle overvære en obduktion for første gang, fik at vide, at de ville få tilbudt et medikament, der dæmpede deres nervøsitet, (i dette tilfælde en beta-blokker) eller et placebo, sammen med en orange juice. De blev ved lodtrækning dels i fire grupper: (Den ene gruppe fik en beta-blokker tablet, den næste fik en placebotablet, den tredie gruppe ingen tablet, men en betablokker opløst i orange juice, og den sidste gruppe fik blot orange juice.) De overværede nu obduktionen og udfyldte bagefter et spørgeskema, for at man kunne vurdere graden af deres nervøsitet. De elever, der havde fået en placebotablet og de, der havde fået betablokkeren opløst i orange juice, angav samme grad af nervøsitet I dette specielle tilfælde kan man konkludere, at placeboeffekten er lig med den farmakodynamiske virkning af det medikament, det sammenlignes med! ⁵⁾

Infoboks 3
Kirurgi som placebo
For at vedligeholde interessen for underbinding af arteria mammaria interna i behandlingen af hårdnakkede anginøse brystsmerter foretog Diamond følgende forsøg: 18 personer, der var plaget af alvorlige anginøse smerter, blev opereret. 13 patienter fik arterien underbundet, mens 5 blot kom i narkose og fik foretaget et hudsnit, så de troede at være blevet opereret. Disse 5 fik det lige så godt som de øvrige ^* . Året efter foretog Cobb et forsøg, der var mere rigoristisk end Diamond’s: Kirurgen blev først informeret lige før operationen. 17 patienter blev opereret ^** . 8 fik arterien underbundet, og 9 fik foretaget et hudsnit. Seks måneder efter indgrebet havde 5 patienter fra hver gruppe en signifikant reduktion i antallet af smerteanfald og forbrug af smertestillende medicin. Oven i købet var elektrocardiogrammet forbedret hos en patient, som kun havde fået foretaget et hudsnit.

* Diamond, E-G: Comparison of internal mammary ligation and sham operation for angina pectoris. Amer. Journ. of Cardiology; 1960; 5; 483-486.
**Cobb, I-A: et al.: An evaluation of internal mammary-artery ligation by a double-blind technique. New England Journ. of Med. 1959; 260: 115-118

Patientens og lægens forventninger

Lægen har sandsynligvis den vigtigste rolle. To vanskeligt målelige parametre skal vurderes: Hans velvilje og hans evne til at virke overbevisende med hensyn til den behandling, han foreslår. For den samme placebo er en sympatisk og overbevisende læge mere effektiv end en indifferent og skeptisk. Tabletter, flydende medicin, indsprøjtninger eller operationskniv er ikke nødvendige for at opnå en placeboeffekt. Således udvalgte en praktiserende læge i Southampton, K.-B. Thomas to hundrede patienter, der klagede over ubestemte mavesmerter, hovedpine, rygsmerter, ondt i

Infoboks 4
Hawthorne-effekten
Dette udtryk sammenfatter en række uspecifikke faktorer, der er knyttet til selve realisering af forsøget, og som spiller en væsentlig rolle for slutresultatet.

I 1920-erne observerede man et ejendommeligt fænomen i Hawthorne, en forstad til Chicago, hvor der var en fabrik, der fremstillede elektrisk materiel, ejet af The Western Electric Company.

Direktionen besluttede at undersøge, om en forbedring af belysningen i fabrikshallerne kunne forøge arbejdernes præstationer. De iværksatte en veritabel sammenlignende undersøgelse, under hvilken produktiviteten i en bedre oplyst hal blev sammenlignet med produktiviteten i en hal med nedsat belysning og endelig med produktiviteten i en hal med standardbelysning.

Man konstaterede med forbavselse, at produktiviteten var øget i samme grad i alle tre haller!

Hvad var der dog sket, der kunne forklare denne “nidkærhed”? De forskellige forberedelser til eksperimentet og dets gennemførelse, der nødvendiggjorde en nøje overvågning af produktionen, havde uden tvivl ændret arbejdernes vaner. Fornemmelsen af, at der foregik noget usædvanligt, og at de blev observeret, gjorde, at de (mere eller mindre bevidst) forbedrede deres daglige ydelse. Hvilken smuk lære for terapeuten: Den enkle iagttagelse af et individ ændrer hans adfærd betydeligt!

– – –
For læsere, der interesserer sig for dette emne, kan vi anbefale Richard Gillespie´s bemærkelsesværdige arbejde: Manifacturing Knowledge, A history of the Hawthorne experiments. Cambridge Iniversity Press, Cambridge and New York. 1993, 282 s.

halsen, hoste eller træthed, og hos hvilke det ikke havde været muligt at stille en eksakt diagnose. Han adskilte patienterne i to grupper, hvoraf den første fik en såkaldt positiv konsultation: Han meddelte, at han havde stillet en diagnose og forsikrede dem med stor overbevisning, at de ville komme sig hurtigt. Til patienterne i den anden gruppe sagde han: ” Jeg er ikke sikker på Deres diagnose; hvis De ikke får det bedre i løbet af nogle dage, så kom til mig igen” I løbet af to uger havde 64% af den første gruppe fået det bedre, mens det samme var tilfældet hos 39% af den anden gruppe. ⁶⁾

Et andet arbejde viser tydeligt, at den mest udtalte placebo-effekt er lægens egen overbevisning. Nogle læger undersøgte den eventuelle virkning af narkoselægens besøg forud for en operation, hvorunder der blev gjort rede for operationsforløbet. En forsøgsgruppe modtog, som det var sædvane, besøg af narkoselægen, der indskrænkede sig til en upersonlig undersøgelse og en kortfattet samtale. En tilsvarende gruppe fik en meget detaljeret information af lægen om de postoperative smerter, den rolle, visse fysiologiske parametre spiller (muskelspasmer f. eks.), der blev redegjort for forløbet af disse og muligheder for at undgå dem, f. eks. afslapning. Narkoselægen forsikrede endvidere patienterne, at de straks ville få smertestillende medicin ved behov. Resultatet af dette studium behøver ingen kommentar: De patienter, der havde fået en information og personlig vejledning behøvede kun halvt så meget smertestillende medicin og kunne i gennemsnit forlade hospitalet to dage tidligere end den anden gruppe. ⁷⁾

Den væsentligste faktor med hensyn til at udløse placebo-effekt synes at være lægen selv. Denne “magt” benytter sig af veje, der endnu i dag stort set er ukendte. De offentliggjorte arbejder angående dette emne tillader ikke at drage afgørende slutninger. Dog, der er to faktorer knyttet til lægen, der øger muligheden for og intensiteten af et placebo-svar: Sympati med patienten og overbevisning om effektiviteten af det, han ordinerer.

Et smukt klinisk forsøg, der er realiseret angående smerterne efter udtrækningen af visdomstænder viser, at en læge, der tvivler på effekten af den behandling, han foreskriver, opnår en effekt, der er mindre end den, hans kollega, der ordinerer behandl,ingen med overbevisning, opnår. ⁸⁾ På samme måde ser man, at blandt patienter med rygsmerter er det dem, der forventer mest af en behandling, der opnår den største lindring. ⁹⁾

I al almindelighed er det ikke forkert at tænke, at lægens tro på den behandling, han ordinerer i forståelse med patienten, er afgørende for et positivt placebo-svar.

Infoboks 5
Nocebo-effekten
Nocebo-effekten, eller negativ placebo-effekt, har negativ virkning i stedet for positiv! Den kunne lige så godt beskrives som et placebos uønskede virkninger, som er iagttaget lige fra de første kontrollerede kliniske forsøg: mens placebo efterligner de positive virkninger hos et medikament, der bliver testet, efterligner det også de uønskede virkninger (for eksempel provokerede placebo en pulssænkende virkning ved sammenligning med betablokkere!)

Dette forhold inkluderer også de besværligheder, der er knyttet til patientens negative forventninger.: Hvis han af en eller anden grund forestiller sig, at han løber en risiko, kan han føle ubehag i relation til denne “indbildt syge”. Lægers daglige erfaring viser i vid udstrækning, at læsning af vejledning angående bivirkninger på medicinglas kan udløse uønskede effekter, som er rent psykologisk betinget. Når en patient føler mavesmerter i de første minutter efter, at han har indtaget et medicament, der er suspekt for at kunne udløse dem, må man fornuftigvis tro, at det snarere drejer sig om en noceboeffekt end en pharmacodynamisk effekt af et molekyle, som ikke har haft tid til at blive absorberet, og endnu mindre til at kunne blive optaget i blodet.

Det er mere end sandsynligt, at patientens socio-kulturelle status spiller en stor rolle med hensyn til udløsningen af nocebo-effekter, ligesom hans personlige historie og arten af hans menneskelige relationer til terapeuten. Dog er der ingen korrekt gennemførte studier, der støtter sådanne antagelser, som forbliver blandt daglige iagttagelser og almindelig fornuft.

– – –
Hvis man vil vide mere, kan vi henvise til: Hahn, Robert A.: ” The nocebo phenomenon, Scope and Foundations” in Harrington Anne:: The placebo effekt. An interdisciplinary Exploration. Harvard University Press, Cambridge and London 2000. 260 pp . Endvidere kan anbefales: : Barsky, A..J. et al.: “Nonspecific medication side effects and the nocebo phenomenon, JAMA 2002: 287 (5): s. 622-627. 

Forholdet læge-patient

Selv om det er vanskeligt videnskabeligt at vurdere et menneskeligt forhold, må vi slå fast, at et vist antal kliniske forsøg, som vi ikke skal gå i detailler med, viser, at en imødekommende, forklarende og beroligende holdning hos lægen udløser et mere positivt placebo-svar end en kølig, fraværende og usikker holdning. ¹⁰⁾

Patientens personlighed

I modsætning til, hvad man på forhånd ville tro, eksisterer der ikke en særlig personlighed, der er knyttet til placebo-effekten. Og personligheder, som man har betegnet som hysteriske, reagerer ikke mere positivt på placebo end andre personligheder. Kun Fisher har vist, at placebo-svaret er knyttet til graden af samtykke hos patienten. ¹¹⁾ Det er måske “nikkedukker”, der reagerer mest positivt på placebo!

Faktorer ved behandlingen

Det er meget sandsynligt, at medikamentets udseende, dets farve, administrationsmåde og mange andre faktorer (smag, navn, pris, administrationsmåde etc.) på een eller anden måde indvirker på placebo-effekten. Men man har kun studeret farven og administrationsmåden i de kontrollerede kliniske forsøg. Således har et studie vist, at mælkesukkertabletter, der var farvet lyserøde, udløste nervøsitet og irritabilitet, mens de samme tabletter, farvet blå, fremkaldte træthed og døsighed hos studenter, der troede at have taget nervestimulans eller beroligende medicin, mens det i virkeligheden drejede sig om placebo.

Infoboks 6
Polemik angående placebo-effekten
En artikel, ¹⁾ der fornylig er offentliggjort i et meget respekteret medicinsk tidsskrift: The New England Journal of Medicine , har genoplivet polemikken om den forbistrede placebo-effekt: Forfatterne viser ved at sammenligne placebo-effekten med sygdommes naturlige udvikling i forskellig sammenhæng, at placebo-effekten ikke er så fremtrædende endda, og at den i høj grad er overvurderet!.

Forfatterne har gennemgået 130 kontrollerede kliniske forsøg for at kunne svare på spørgsmålet: Om man udfra patienter under diverse patologiske omstændigheder, adskilt i to grupper ved lodtrækning, hvoraf den ene fik placebo, og den anden ingen medicin fik, kunne slutte, om forfatterne havde indskrænket sig til at iagttage sygdommens naturlige udvikling. Efter at have udeladt 16 forsøg har forfatterne udvalgt 32 for at analysere resultaterne ved hjælp af computer (ialt 3795 patienter) samt 82 af varierende indhold (ialt 4730 patienter). Resultatet grupperer de, der ønsker at holde op med at ryge, i diverse grupper: Kvalme, depressive symptomer, diverse smerter, een overvægt, astma, forhøjet blodtryk, søvnløshed og ængstelse.

Forfatterne konkluderer: “Vi har kun fundet få beviser på, at placebo har overbevisende klinisk effekt. Selv om placebo ikke har en overbevisende indflydelse på analysens resultater, er det muligt, at de fremkalder en let forbedring af symptomerne i varierende forsøg, eller i smerteforsøg. Udover i kliniske forsøg, er der intet, der retfærdiggør ²⁾ brugen af placebo.”. ³⁾

Dette studium viser tydeligt, som alle studier, der er publiceret i dette tidsskrift, det tvivlsomme i den dominerende ideologi. Det ledsages af en redaktionel kommentar, der ved at fremføre validitetsgrænserne for dette studie præciserer det centrale spørgsmål: “Det vigtigste er måske, at den kliniske forskning med dens særlige metoder til observation og vurdering af resultaterne kan maskere en reel placebo-virkning, som ville være tydelig i en anden sammenhæng….” Dette bekræfter paradokset, som vi fremsatte i begyndelsen af artiklen og som illustreres af den store mængde artikler, som tidsskriftet har modtaget. Hvordan det end hænger sammen, er vi ikke nået til ende på besværet…

– – –
1) Hrobjartson, Asbjørn, et Goetzsche, Peter C :”Is the placebo powerless? An analysis of clinical trials comparing placebo with no treatment”. New England Journ. Of Med. 2001:344 s.1594-1602.
Se også: Ugeskrift for Læger Nr. 3 – 2002

2) Correspondance: “Is the placebo powerless? New. Engl. Journ. Of Med. 2001:345, s.1276-9

3) Bailar, John C.:”The powerful placebo and the wizard of oz”. New England Journ. of Med. 2001: 344. s.1630-1632.

Hypoteser angående virkningsmekanismen

Vor uvidenhed med hensyn til de psychopatologiske eller neuropatologiske mekanismer, der danner grundlaget for placebo-efekten er enorm. Der eksisterer ikke nogen definitiv forklarende teori vedrørende dette problem undtagen den psychoanalytiske teori, som sin vane tro fortolker alt og dets modsætning, uden at forklare noget som helst. Et vist antal hypoteser er blevet fremsat, som det vil være på sin plads at omtale her.

De psykofysiologiske hypoteser

Disse hypoteser baseres hovedsageligt på de Pavlovske teorier om betingede reflekser, der er udviklet af Bykov, tidligere assistent hos Pavlov ved hans Institut i Leningrad. ¹²⁾ Det er i dette område, at der er udført flest eksperimentelle arbejder under veldefinerede omstændigheder: De har f. eks. vist, at den farmakologiske effekt af et stof kan ændres, eventuelt til den modsatte effekt, som funktion af omgivelsernes indflydelse. Således er det lykkedes samme Bykov at ændre de fysiologiske reaktioner på kulde og varme og at fremkalde karsammentrækninger i huden ved varmepåvirkning, medens denne reaktion normalt fremkaldes ved kuldepåvirkning. Naturligvis må denne model for funktionen af betingede reflekser,.der er en gentagelse af forbindelse mellem ubetinget og betinget stimulus, ikke tages som forklaring på refleksmekanismen.

De psykologiske hypoteser

Den ældste teori, der er fremsat som forklaring på placebo-effekten, er uden tvivl den, der er fremsat af Hippolyte Bernheim. Fornylig citeret af Pierre Janet: Suggestion. ¹³⁾ Denne teori hviler på to væsentlige iagttagelser: Indsnævringen af individets bevidsthed, som gør, at hukommelsen er utilgængelig for alt det, som ikke vedrører den aktuelle bevidsthed, og omformning ved ukendte mekanismer til aktuelle forestillinger. Selv om suggestionen er et psykologisk fænomen, der er lettere at konstatere end at forklare, er den dog trods mange ukendte sider i dag den bedste model til at forklare placebo-effekten. Suggestion og betingede reflekser er ikke modstridende aktiviteter, men komplementære. Har Bykov iøvrigt ikke skrevet: “Et ord kan være det kraftigste stimulus af de komplicerede funktionelle relationer?”

Vi vil ikke her gentage de psykoanalytiske teser med deres antagelse af fortrængning, overførsel og mod-overførsel, symboler og forførelse, i vore øjne lidet overbevisende.

De neurobiokemiske hypoteser

I 1978 viste John Levine ved et meget elegant eksperiment, at indsprøjtning af Naloxone, (En modgift mod morfin), var årsag til en betydelig forøgelse af smerten hos forsøgspersoner. ¹⁴⁾ Dette resultat antydede hypotesen om en mulig overførsel af et placebos smertestillende virkning ved endorphiner. I 1982 viste Richard Gracely, ved et forsøg, der var endnu mere rigoristisk end Levine´s, at et placebos smertestillende effekt kunne eksistere efter hæmningen af endorphin med Naloxon, og at den kunne være ansvarlig for en overfølsomhed for smerte, der var helt uafhængig af placebo-effekt. ¹⁵⁾ Samme år viste Priscilla Grevert, at Naloxone ingen signifikant effekt har på eksperimentelle iskæmiske smerter, og at placebos smertestillende virkning mindskes, når eksperimentet gentages hos den samme person; Man kan ikke udelukke en virkning af endorphiner. ¹⁶⁾ Endnu mere overbevisende er en nyere undersøgelse ved hjælp af PETscanning (Positron Emission Tomografi): en billedteknik, der visualiserer iltoptagelsen i hjernezoner under deres funktion), der er publiceret i det anerkendte tidsskrift Science. Den viser, at indgift af et morfinpræparat og et placebo udløser aktivitet i de samme anatomiske struktorer: Gyrus cingularis anterior. ¹⁷⁾

I samme tidsskrift er der publiceret en undersøgelse ¹⁸⁾ af endnu nyrere dato, der viser en mulig deltagelse af det dopaminerge system i den placebo-effekt, der ofte er iagttaget ved Parkinsons sygdom: Placebo fremkalder en frigivelse af endogent dopamin i hjernens striatum-område hos Parkinson-patienter.

Selv om placebos neurokemiske virkemekanisme først begynder at kunne tydes og er meget langt fra at kunne give os en tilfredsstillende opfattelse af fænomenet, er det dog tydeligt, at disse studier er væsentlige, da de befinder sig i selve samspillet med det somatiske og det psykiske.

Henvisninger

1. Pichot, P.; “A propos de l’effet placebo”. Revue Med. Psychosom. 1961, 3, s. 37-40
2. Schwartz, Daniel: :”Un essai gastronomique controlé” Revue prescr. 1982; 2 (13): 11-12
3. Haas, H. Et al.: “Das placeboproblem. “Fortschritte der Arzneimittelforschung 1959; I 279-454
4. Spiro, H.m.: Doctors, patients and placebos. New Haven, Yale University Press, 1986, 286 s.
5. Landauer, A.A.: Brit. Med. Journ. 1984; 289 p. 592. Resume i Rev, Prescr. 1985, 5 (41) s. 43
6. Thomas, K-B: “General practice consultations: Is there any point of being positive?”. Brit. Med. Journ. 1987; 294; 1200-1202
7. Egbert, Lawrence D.:” Reduction of Postoperative pain by Encouragement and Instruction og Patients. A Study og Doctor-Patient Rapport”. New England Journ. of Med. 1964; 270 (16) s. 825-827
8. Gracely, R.H.: et al.: “Clinicians expectations influence placebo analgesia” Lancet 1985; I:s.43
9. Kreitler, S. Et al .: Cognitive orientation of pain relief following acupuncture. Pain, 1987: 28; s.323-343
10. Lachaux, B.: et Lemoine, P.: ” Placebo, un medicament wui cherche la vérité”. Paris, Medsi/Mc. Graw-Hill, 1988, 148 s.
11. Fisher (S.) et coll. “Placebo response and acquiescence”, Psychopharmacologia 1963; 4 : 298-301.
12. Bykov, C.: L’ecorce cérébrale et les organes internes. Editions en langues étrangéres, Moskou, 1956, 534 s. Min ven Julius Romer, der er medlem af redaktionskomiteen, har været assistent og elev hos Bykov.
13. Bernheim, H.: De la suggestion et de ses applications à la thérapeutique. 2.de édition, Paris, Doin, 1888, 596 pp. Et Hypnotisme et suggestion, 3.de édition, Paris, Doin, 1016, 755 s.
14. Levine, J-D et al.: ” The mecamism of placebo analgesia”, Lancet 1978, II: 654-657
15. Gracely, RH et al.: “Placebo and naloxone can alter post-surgical pain by separate mechanisms”. Nature 1983; 306, s.264-265
16. Grevert, P. Et al.: Partial antagonism of placebo analgesia par Naloxone. Pail 1983; 16; s. 129-143n
17. Petrovic, P. Et al.: Olacebo and opioid analgesia: Imaging af shared neuronal network”. Science, 7. fevr. 2002
18. Jean-Jacques Aulas “Placebo et endorphines: rien n’est simple”. Revue Prescrire 1988; 8 (71) s. 40-42

Jean-Jacques Aulas er psykiater og klinisk psykofarmakolog

Kilde: Association Française pour l’Information Scientifique, Science et pseudo-sciences nr. 252, mai 2002

[*]